Synthese, spektrale und strukturelle Analyse von Quadratsäurederivaten und Au (III) Komplexe mit Peptiden

Ziel

Cisplatin ist eines der am weitesten verbreiteten Mittel bei der Bekämpfung von Krebs. Leider bestehen jedoch eine Reihe von klinischen Problemen, wie beispielsweise Arzneimittelresistenz oder ernsthafte Nebeneffekte. Aus diesem Grunde werden intensive Anstrengungen unternommen, den Einsatz anderer Metalle in der Krebstherapie zu erforschen. Au(III) hat eine gleiche elektronische Konfiguration wie Pt(II) und entsprechende Komplexe wurden daher auf ihr Krebspotential untersucht. Die Komplexe mit diesem Metall sind insbesondere für diejenigen Verbindungen von Interesse, bei denen die Liganden selbst biologische Aktivität haben. Aufgrund der unterschiedlichen Ladung der Liganden ergeben sich unterschiedliche Konformere der Peptide und daraus resultiert eine unterschiedliche biologische Aktivität. Die Wahl von Quadratsäure als Anion in den Au(III)-Komplexen beruht auf ihrer eigenen biologischen Wirkung. Aus diesem Grund ist das Ziel unserer Untersuchungen die Synthese und die spektroskopische und strukturelle Untersuchung von Au(III)-Komplexen von Hydrogen-Quadratsäure und ihren Ester-Amiden mit Peptiden als potentiellen Antikrebsmittel.

Vorgehensweise

Die synthetisierten Verbindungen von Quadratsäure mit Au(III)-Komplexen und Peptiden sind in Abbildung 29 wiedergegeben. Zur Strukturaufklärung wurden Einzelkristall-Röntgenstrukturanalysen, ¹H und ¹³C-NMR, konventionelle und linear polarisierte IR und Raman Spektroskopie in Lösung und Feststoff, UV-VIS, HPLC, Tandem MS-MS, ESI-MS, FAB-MS, TGV und DSC angewandt. Theoretische ab initio und DFT-Berechnungen wurden eingesetzt, um die aus spektroskopischen Daten ermittelten Befunde zu stützen.

Abbildung 29: Schema der untersuchten Peptide und Hydrogenquadratsäuren

Ergebnisse

'''Au(III)-Komplexe'''

Mittels spektroskopischer Methoden wurden die Au(III)-Komplexe folgender Dipeptide ''H-Trp-Trp-OH'', ''H-Tyr-Trp-OH'', ''H-Trp-Phe-OH'', ''H-Gly-Ala-OH'', ''H-Phe-Tyr-OH'' and ''H-Ala-Phe-OH'' und Tripeptide ''H-Gly-Ala-Ala-OH'' charakterisiert. Die Dipeptide koordinierten dreizähnig über die -NH₂, -COO^- und H-Gruppen. Ein Cl^---Ion ist direkt an das Metallzentrum gebunden, wodurch ein planarer Chromophor entsteht. Nur ''H-Ala-Phe-OH'' koordiniert als zweizähniger Ligand über das Sauerstoffatom der Carboxylgruppe und den Stickstoff der N-Amid Gruppe. Zwei Cl^---Ionen sind direkt an das Metallzentrum gebunden und bilden dadurch wiederum einen planaren Chromophor AuNOCI₂.

'''Hydrogenquadratsäure'''

Hydrogenquadratsäurederivate und Dipeptide ''H-Gly-Ala-OH'', ''H-Ala-Ala-OH'', ''H-Phe-Tyr-OH'', ''H-Thr-Ser-OH'' und Tripeptide ''H-Gly-Gly-Gly-OH'', ''H-Gly-Gly-Met-OH'' bilden die positiv geladene Peptideinheit und negativ geladene Hydrogenquadratsäure Anionen, die durch starke intermolekulare Wasserstoffbindung stabilisiert sind.

Förderung

Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) innerhalb des Stabilitätspaktes Südosteuropa

Ansprechpartner

Prof. Dr. Tsonko Kolev
Bulgarian Academy of Sciences
kolev@orgchm.bas.bg
Fon: +35 (92) 9606106

Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Michael Spiteller
M.Spiteller@infu.uni-dortmund.de
Fon: (0231) 755-4080

Veröffentlichungen

1. Kolev, T.; Koleva, B. B.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2008):
   "Benzamidinium D-glucuronate: spectroscopic and structural elucidation" Journal of Molecular Structure, 879, 30-39.

2. Kolev, T.; Koleva, B. B.; Spiteller, M. (2007):
   "Solid-state linear-polarized spectroscopy of alanyl-containing peptides and their hydrogensquarates" Journal of Molecular Structure, 877, 79-88.

3. Kolev, T.; Spiteller, M. (2007):
   "Synthesis, spectroscopic and theoretical characterization of hydrogensquarate and mononuclear Au(III)-complex of dipeptide phenylalanyltyrosine" Journal of Molecular Structure, 855, 104-110.

4. Kolev, T.; Spiteller, M.; van Almsick, T. ; Mayer-Figge, H.; Sheldrick, W.S. (2007):
   "2-(Indol-3-yl)ethylammonium dihydrogenphosphate" Acta Cryst., E63, o179-oo181.

5. Koleva, B. B.; Kolev, T.; Spiteller, M. (2007):
   "Spectroscopic and structural elucidation of tyrosine containing dipeptides H-Val-Tyr-OH and H-Tyr-Ala-OH" Spectrochimica Acta Part A, 68, 1187-1196.

6. Koleva, B.B.; Kolev, Ts.; Zareva, S.Y.; Spiteller, M. (2007):
   "The dipeptide alanylphenylalanine (H-Ala-Phe-OH) - protonation and coordination ability with Au(III" J. Mol. Struct., 831, 165-173.

7. Kolev, T.; Cherneva, E.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
   "L-Methioninamide ester amide of squaric acid diethyl ester" Acta Cryst., E 62, o1390-o1392.
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8. Kolev, T.; Koleva, B. B. ; Spiteller, M. (2006):
   "Spectroscopic and theoretical characterization of hydrogensquarates of L-threonyl-L-serine and L-serine. Prediction of structures of the neutral and protonated forms of the dipeptide" Amino Acids, 33, 719-725.

9. Kolev, T.; Koleva, B. B.; Spiteller, M. (2006):
   "Synthesis, spectroscopic and structural elucidation of tetrapeptide glycyl-prolyl-glycyl-glycine and its hydrochloride and hydrogensquarate" Biopolymers in preparation.

10. Kolev, T.; Koleva, B. B.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
    "Synthesis, Spectroscopic elucidation, Structure, and Vibrational Analysis of Tyrosinamide hydrogensquarate monohydrate" JACS in preparation.

11. Kolev, T.; Koleva, B.B.; Cherneva, E.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
    "Crystal structure, IR-LD spectroscopic, theoretical and vibrational analysis of valinamide ester amide of squaric acid" Struct. Chem., 17, 491-499.

12. Kolev, T.; Spiteller, M. (2006):
    "Au(III) complexes of di- and tripeptide glycylglycine and glycylglycylglycine" Inorg. Chim. Acta., 359, 4367-4376.

13. Kolev, T.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
    "4-Acetyl-N-methylaniline" Acta Cryst., E 62, o774-o776.
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14. Kolev, T.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
    "L-Argininamidium bis(hydrogensquarate" Acta Cryst., C62, o299-o300.
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15. Kolev, T.; Yancheva, D.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2006):
    "L-Prolinamidium hydrogensquarate" Acta Cryst., E 62, o463-o465.
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16. Koleva, B B.; Kolev, T.; Spiteller, M. (2006):
    "The effect of protonation on conformations and IR-spectroscopic properties in solid state of histidine containing peptides H-His-Leu-OH and Hipp-His-Leu-OH" Peptides in preparation.

17. Koleva, B. B.; Kolev, T.; Spiteller, M. (2006):
    "Structural and spectroscopic analysis of hydrogensquarates of glycine-containing tripeptides" Biopolymers, 83, 498-507.

18. Koleva, B. B.; Kolev, T.; Spiteller, M. (2006):
    "Mononuclear Au(III)-complexes with tryptophan-containing dipeptides: synthesis, spectroscopic and structural elucidation" Inorganica Chimica Acta, 360, 2224-2230.

19. Koleva, B. B.; Kolev, T.; Spiteller, M. (2006):
    "Mononuclear Au(III) complexes with histidine containing peptides" J. Coord. Chem. in press.

20. Kolev, T.; Spiteller, M. (2005):
    "L-Tyrosinamide hydrochloride monohydrate" Acta Cryst., E 61, o3819-o3821.
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21. Kolev, T.; Spiteller, M.; Sheldrick, W. S.; Mayer-Figge, H. (2005):
    "1-(Aminocarbonyl)ethylammonium hydrogensquarate monohydrate" Acta Cryst., E 61, o4292-o4294.
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